Das Museum des Makedonischen Kampfes befindet sich im Zentrum von Thessaloniki, direkt neben der Kathedrale Grigorios Palamas, in der Proxenou Koromila-Straße 23. Das von dem berühmten Architekten Ernst Ziller entworfene Gebäude wurde nach dem großen Brand des Jahres 1890, der die Stadt heimsuchte, errichtet und im Jahre 1893 fertig gestellt. Das neue Gebäude wurde mit einer Schenkung von Andreas Syngrou an der Stelle eines älteren Gebäudes des Amtes der griechischen Ausbildungsstätten von Thessaloniki errichtet. Das Gebäude wurde vom griechischen Staat für die Unterbringung des Generalkonsulats von Griechenland gemietet, das sich auch zuvor in der gleichen Region befunden hatte. Der erste griechische Konsul, der in diesem klassizistischen Gebäude arbeitete, war G.E. Dokos.

Während der Jahre 1904-1908 wurde das griechische Konsulat von Thessaloniki zum Stabszentrum des Makedonischen Kampfes. An seiner Spitze stand eine bedeutende Persönlichkeit, der Generalkonsul Lampros Koromilas. Während seiner dreijährigen Amtszeit in Thessaloniki gelang es Koromilas, alle griechischen Organisationen von Makedonien zu koordinieren, so dass diese effektiv und fast unter einer gemeinsamen Führung agierten. Im Gebäude des Konsulats, das auch unter dem Namen „Kentro“ (Zentrum) bekannt war, arbeiteten ausgewählte Offiziere, die als „spezielle Schreiber“ die Rolle der Stabsoffiziere übernahmen. Sie waren im wesentlichen die Empfänger der diesbezüglichen Berichte, sie bewerteten die Lage, erteilten Anweisungen, koordinierten kirchliche und Bildungs-Akteure und gewährten dabei selbst den Anführern irregulärer Truppen Deckung.

Mit den Balkankriegen der Jahre 1912-1913 wurde Makedonien befreit und zu einem Teil des griechischen Staates. Das Amt des Konsuls wurde aufgelöst, und das Gebäude geriet in den öffentlichen Gebrauch. Für einen Zeitraum war darin eine Volksschule untergebracht. Der Zustand des Gebäudes verschlechterte sich jedoch zusehends. Bereits im Jahr 1939 wird das Gebäude von einem alten Kämpfer als „ziemlich alt“ bezeichnet. Er selbst äußerste die Gewissheit, dass es früher oder später abgerissen werden würde, und meinte, dass ein Platz an seiner Stelle mit einer Widmungs-Tafel das Gedenken an den Kampf bewahren sollte. Zum Glück sollte er Unrecht behalten.

Nach dem schweren Erdbeben in Thessaloniki im Jahr 1978, das an dem Gebäude beträchtliche Schäden verursachte, wurde das Gebäude renoviert und dem Verband „Die Freunde des Museums des Makedonischen Kampfes“ abgetreten, so dass dort Gegenstände und Zeugnisse dieses bedeutenden Kapitels der griechischen Geschichte untergebracht werden sollten.

Am 27. Oktober 1982 wurde dieses historische Gebäude, mittlerweile ein Museum, vom Präsidenten der Griechischen Republik, Konstantinos Karamanlis, eingeweiht.